試験デザイン

目的

非ステロイド性抗炎症剤の経口製剤(経口NSAIDs)で十分な鎮痛効果が得られない中等度から高度の疼痛を有する患者における、ノルスパン®テープの長期投与での安全性および忍容性を検討する。副次的に長期投与での有効性を検討する。

対象

日本人の変形性関節症患者(膝関節/股関節)および腰痛症患者

〈主な選択基準〉

1) 変形性関節症

  • 40歳以上の男女
  • 臨床試験開始前1年以内のX線所見において骨棘形成が確認され、かつ関節裂隙の狭小化、軟骨下骨の硬化像、および軟骨下嚢胞の少なくとも1所見が確認され、股関節または膝関節の変形性関節症と臨床的に診断された患者
  • 観察期およびノルスパン®テープ貼付開始時点において「変形性関節症評価部位の過去24時間以内の平均疼痛強度」が11ポイント疼痛評定尺度で5ポイント以上ある患者

2) 腰痛症

  • 20歳以上の男女
  • 非悪性疼痛病因を伴う腰痛と臨床的に診断されてから4週間以上経過している患者
  • 観察期およびノルスパン®テープ貼付開始時点において「腰部における過去24時間以内の平均疼痛強度」が11ポイント疼痛評定尺度で5ポイント以上ある患者
症例数 1)変形性関節症184例(有効性評価対象(FAS)150例)
2)腰痛症199例(有効性評価対象(FAS)141例)
投与方法

〔観察期〕経口NSAIDsを2週間投与しても十分な鎮痛効果が得られない患者を選別した。*1

〔用量漸増期〕ノルスパン®テープ5mgから貼付を開始し、鎮痛効果および忍容性を確認しながら平均疼痛強度がベースライン(貼付開始日前日の値)から2ポイント以上低下することを目標に、2~4週間かけて漸増した後、5mg、10mgおよび20mgいずれかの用量を決定した。

〔継続期〕患者ごとに決定した用量を最大48週間貼付した。忍容性に問題があり継続不能な場合、あるいは鎮痛効果が不十分になった場合は貼付を中止した。また、鎮痛効果と忍容性を確認しながら1段階ずつ用量変更可とした。*2

  • *1 観察期にNSAIDsで鎮痛効果が得られないことや不耐であることが確認された場合はNSAIDsを投与しなくてもよいこととした。
  • *2 NSAIDsは用法·用量を変えずに継続投与した。
評価項目

1)変形性関節症

  • 有害事象
  • 継続期中の「変形性関節症評価部位の過去24時間以内の平均疼痛強度」

2)腰痛症

  • 有害事象
  • 継続期中の「腰部における過去24時間以内の平均疼痛強度」
解析計画
  • ①有効性;主解析はFAS解析集団を対象に、調査時期ごとに調査結果の記述統計量の一覧を作成した。
  • ②安全性;安全性評価対象集団を対象に、期間ごとに有害事象一覧を作成した。

変形性関節症1)

有効性

ノルスパン®テープ貼付開始後、継続期移行後も平均疼痛強度は48週目まで低下傾向を示した。

ノルスパン®テープ貼付後の平均疼痛強度推移(FAS)

安全性

安全性評価対象184例のうち、有害事象の発現率は99.5%(183例)であった。
期間別の有害事象発現率は以下の通りであった。
〔用量漸増期〕有害事象の発現率は、77.2%(142/184例)であった。主な副作用は、悪心72例(39.1%)、便秘43例(23.4%)、傾眠42例(22.8%)、嘔吐38例(20.7%)、浮動性めまい27例(14.7%)であった。
〔継続期〕有害事象の発現率は、98.7%(148/150例)であった。主な副作用は、適用部位そう痒感67例(44.7%)、悪心58例(38.7%)、適用部位紅斑45例(30.0%)、嘔吐33例(22.0%)、接触性皮膚炎27例(18.0%)、便秘27例(18.0%)、体重減少25例(16.7%)、傾眠16例(10.7%)、食欲不振15例(10.0%)であった。
〔追跡期〕有害事象の発現率は26.1%(48/184例)であった。
治験期間を通して死亡例は認められなかった。重篤な有害事象は16例(吐血、腰部脊椎管狭窄、関節痛、不安障害、静脈瘤、悪心・嘔吐・浮動性めまい・白内障、再発肝臓悪性新生物、骨関節炎、挫傷・手首関節骨折・挫傷・転倒、関節痛、口腔内の外骨性隆起・先天性舌小帯短縮症、骨関節炎、白内障、貧血・肺炎・喘息、胃腸炎、嘔吐各1例)に認められ、ノルスパン®テープと因果関係が否定できない有害事象として用量漸増期に骨関節炎1例、継続期に浮動性めまい・悪心・嘔吐、貧血・肺炎・喘息各1例が認められた。有害事象による中止は下表の通りであった。

有害事象による中止

腰痛症2)

有効性

ノルスパン®テープ貼付開始後、継続期移行後も平均疼痛強度は48週目まで低下傾向を示した。

ノルスパン®テープ貼付後の平均疼痛強度推移(FAS)

安全性

安全性評価対象199例のうち、有害事象の発現率は99.5%(198例)であった。
期間別の有害事象発現率は以下の通りであった。
〔用量漸増期〕有害事象の発現率は、85.9%(171/199例)であった。主な副作用は、悪心110例(55.3%)、傾眠71例(35.7%)、嘔吐51例(25.6%)、便秘40例(20.1%)、適用部位そう痒感39例(19.6%)、浮動性めまい25例(12.6%)、頭痛25例(12.6%)であった。
〔継続期〕有害事象の発現率は、95.2%(138/145例)であった。主な副作用は、悪心50例(34.5%)、便秘32例(22.1%)、嘔吐30例(20.7%)、適用部位紅斑29例(20.0%)、適用部位そう痒感27例(18.6%)、接触性皮膚炎17例(11.7%)、浮動性めまい16例(11.0%)であった。
〔追跡期〕有害事象の発現率は21.1%(42/199例)であった。
治験期間を通して死亡例は継続期1例(心臓死)に認められ、因果関係は否定されていない。その他の重篤な有害事象は18例(腰部脊椎管狭窄、大腸穿孔、骨盤骨折、脊椎分離、憩室炎、肺の悪性新生物、頚動脈狭窄、挫傷・鼻出血・転倒、好酸球性肺炎、糖尿病性網膜症、骨関節炎、嘔吐、骨関節炎、急性腎不全・脱水、脳梗塞・肺炎、骨関節炎、意識消失・転倒、倦怠感・流涙増加各1例)に認められ、ノルスパン®テープと因果関係が否定できない有害事象として用量漸増期に嘔吐、意識消失・転倒、倦怠感・流涙増加各1例、継続期に好酸球性肺炎、糖尿病性網膜症、脱水各1例、追跡期に肺の悪性新生物1例が認められた。有害事象による中止は下表の通りであった。

有害事象による中止
  • 1)ノルスパン®テープ5mg, 10mg, 20mg承認時評価資料,変形性関節症 長期投与試験
  • 2)ノルスパン®テープ5mg, 10mg, 20mg承認時評価資料,慢性腰痛 長期投与試験
【用法および容量】

通常、成人に対し、前胸部、上背部、上腕外部又は側胸部に貼付し、7日ごとに貼り替えて使用する。初回貼付用量はブプレノルフィンとして5mgとし、その後の貼付用量は患者の症状に応じて適宜増減するが、20mgを超えないこと。